肺栓塞合并咯血的诊治进展（综述）
肺栓塞合并咯血的诊治进展
肺栓塞（pulmonary embolism）是各种栓子阻塞肺动脉或其分支系统导致的一组疾病和临床综合征的总称，其中肺血栓栓塞症是一种常见的肺栓塞类型。咯血是肺栓塞的临床表现之一，同时咯血也可能来源于其他肺部疾病，比如肺结核、支气管扩张、肺血管炎等。抗凝治疗是肺栓塞的治疗基石，而活动性出血是抗凝的禁忌，咯血是活动性出血的表现之一，当肺栓塞合并咯血时如何处理是临床医生的一大挑战。当患者同时存在肺栓塞和咯血时，需要甄别咯血是来源于急性肺栓塞还是慢性肺栓塞，或合并其他咯血相关疾病，各自有何特点以及治疗策略如何抉择。目前关于这方面的报道较少，所以我们以"肺栓塞""咯血"为主题词检索万方、CNKI数据库，以"pulmonary embolism"、"hemoptysis"为主题词检索Pubmed数据库，并对此综述如下。
一、流行病学特点
国内外报道的肺栓塞患者咯血发生率高低不一，Pollack等收集了美国22个地区共计1 880例肺栓塞患者，咯血率为7.6%。Miniati等报道了800例来自意大利两个不同地区的肺栓塞咯血率分别为7%和5%。一份来自新加坡的回顾性研究中，343例急性肺栓塞患者中咯血9例（2.6%）。国家"十五"攻关"肺栓塞规范化诊治方法的研究"课题组中关于516例急性肺血栓栓塞症患者的前瞻性研究中咯血发生率为26%，李诗文等收录的肺栓塞住院患者974例中，有咯血表现的为152例（15.61%）。Cha等将509例肺栓塞患者分为肺梗死组（45例）和非肺梗死组（464例），其中咯血占比分别为13.3%和3%。另一份来自意大利18家医院的335例急性PE的前瞻性研究结果显示梗死组咯血18%（19/105），非梗死组3%（7/230）。梳理国内外报道数据可知，国外咯血率明显低于国内，可能与早年我国肺栓塞漏诊、误诊病例较多有关，期待我国最新的大样本多中心的肺栓塞流行病学研究结果。
二、咯血与肺栓塞可能性评估
咯血在肺栓塞患者中并不常见，但咯血对可疑肺栓塞患者有着不可忽视的警示作用。2017年发表在Lancet杂志上有关可疑肺栓塞评估的YEARS临床决策规则以及长期被临床医生用于评估肺栓塞可能性的Wells评分、修改后的Genava评分，无一例外都将咯血纳入其中。YEARS临床决策规则包括深静脉血栓形成的临床症状、咯血以及肺栓塞是否是最可能的诊断。在Wells评分和修改后的Genava评分中，患者若有咯血症状均计1分，其中Wells评分≥2分提示临床高度可能，修改后的Genava评分≥3分提示临床高度可能。2010年发表的一篇前瞻性队列研究结果显示，178例咯血患者中，肺癌、肺栓塞、支气管扩张是咯血的主要原因，肺栓塞占23例（12.9%），这是第一份报告提出肺栓塞是导致咯血的主要原因。2018年一篇有关肺栓塞延迟诊断的研究中提及咯血与肺栓塞延迟诊断有关（OR=3.57，95% CI为1.40~9.07），该研究纳入了514例肺栓塞患者，多因素分析结果显示，有咯血表现的肺栓塞患者更易被延迟诊断，这可能与咯血并非肺栓塞的常见首发症状有关。虽缺乏大样本的研究，但仍提示咯血对于肺栓塞有着重要的警示意义。当患者出现咯血症状，或者以咯血为首发症状，需结合高危因素及时完善风险评估，必要时完善D-二聚体、血气分析、心脏超声、CT肺动脉造影检查等协助诊断，避免急性肺栓塞的漏诊及误诊。
三、咯血量与咯血来源
当肺栓塞、咯血同时存在时，咯血是由急性肺栓塞还是慢性肺栓塞引起，或者合并引起咯血的其他疾病，不同原因引起的咯血，可能导致咯血量有一定差异，影响临床治疗。以下将从咯血量与咯血来源方面进行总结。
1．急性肺栓塞引起的咯血：
一般认为肺栓塞咯血是由于栓子脱落进入肺动脉形成肺栓塞，栓塞部位血液滞留，造成肺组织水肿及血液外渗，进入肺泡后经由支气管、气管咳出。急性肺栓塞发生咯血可能与肺梗死关系密切，咯血量多以痰中带血和少量咯血为主。Chest曾报道117例无心肺基础疾病的急性肺栓塞患者，其咯血比为13%，主要表现为痰中带血或小口咯血。一项来自土耳其的前瞻性队列研究分析了23例肺栓塞咯血患者的咯血量，作者在文中将少量咯血定义为<30 ml，中量咯血为30~100 ml，其中分别占20例（87%）和3例（13%）。这两项研究结果表明急性肺栓塞引起咯血多为少量咯血。国内有学者认为咯血多发生在肺梗死24 h之内，多呈少量鲜红色，数日后变为暗红色。2012年一项回顾性研究报道急性肺栓塞患者中肺梗死发生率约9%（45/509）。Dalen等曾提出肺梗死的发生与肺动脉栓塞的血管大小密切相关，肺梗死多发生在远端肺动脉闭塞，而主干肺动脉少见。
2．慢性肺栓塞引起的咯血：
慢性肺栓塞患者因肺循环阻力增大，体循环压力明显升高可导致中重度咯血，国内外报道较少且指南也未提及。有动物实验研究结果显示，结扎或栓塞肺动脉分支后，支气管动脉侧支血流明显增加。Matsuda对23例肺栓塞患者行支气管动脉造影，发病时间超过1个月的患者均有支气管至肺动脉的供血，肺动脉远端呈充盈状态，而在发病不超过10 d的患者中没有检测到侧支循环。有研究结果表明反复性肺栓塞或肺动脉血栓形成造成的肺循环血流动力学改变会导致肺灌注血管重构，形成侧支循环。Thomas等[19]报道1例大咯血患者经肺动脉及支气管动脉造影考虑慢性肺栓塞，右心导管测肺动脉平均压力为24 mmHg，证实大咯血是由大量支气管动脉侧支循环引起，行支气管动脉栓塞术（bronchial artery embolization，BAE）后未再咯血。国内李文涛等曾报道7例慢性肺动脉栓塞后咯血的主要原因可能与支气管动脉-肺动脉瘘有关，其中咯血量为50~700 ml/次不等。由此可知慢性肺栓塞患者咯血可能与支气管动脉侧支循环形成有着重要关系。
部分慢性肺栓塞患者合并肺动脉压力明显升高时，需进一步明确是否存在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）。CTEPH合并咯血的报道甚少，但临床处理较为棘手。Yang等分析了317例CTEPH患者中15例咯血者，CTEPH咯血发生率为4.7%，咯血量为（221.0±298.6）ml。Reesink等报道79例CTEPH中合并咯血5例（6%），其中2例大咯血（分别为1 h内咯血200 ml和12 h内咯血300 ml），1例连续咯血5 d（50 ml/d），另外2例轻度咯血。
因此，对于肺栓塞合并咯血患者，当出现中量、大量咯血时需进一步明确是否存在慢性肺栓塞甚至CTEPH可能，必要时行肺动脉造影及支气管动脉造影明确咯血来源。
3．肺栓塞合并引起咯血的其他疾病：
肺栓塞可以合并引起咯血的其他肺部疾病，比如肺结核、支气管扩张、肺癌、肺血管炎等，但国内外关于肺栓塞合并以上疾病伴咯血的文献报道并不多见，多以个案及小样本研究为主。肺结核本身可引起咯血，咯血量可从少量至大量不等。当肺结核并发肺栓塞合并咯血时，目前国内外个案报道提示多表现为少量咯血，理论上不除外中重度咯血可能，需结合咯血病程、咯血量、是否合并肺梗死、抗结核治疗后咯血停止或抗凝治疗后咯血停止等多因素分析，但目前尚无统一临床标准。国外报道1例5年前不明原因咯血史，因大咯血入院后考虑诊断支气管扩张、支气管动脉畸形合并肺栓塞，经支气管动脉造影明确咯血来源于支气管动脉畸形破裂出血。当肺栓塞合并支气管扩张或血管畸形，若咯血量较大，常考虑咯血来源于支气管动脉。白塞病偶可累及肺血管导致肺动脉瘤、肺栓塞形成，且肺动脉血栓通常为原位血栓。文献报道并发肺栓塞的白塞病患者大多伴有咯血症状，少量至大量咯血不等，出现大咯血时多合并肺动脉瘤，甚至出现肺动脉瘤破裂致大咯血死亡。
四、肺栓塞合并咯血的个体化治疗
1．急性肺栓塞引起咯血的治疗：
急性肺栓塞引起的咯血多以痰中带血及少量咯血多见，若无抗凝禁忌，建议尽快启动抗凝治疗，同时密切监测咯血变化及凝血功能。柳毅和胡燕霞报道了32例以咯血为主要表现的老年肺栓塞患者，给予药物止血后咯血无好转，急性肺栓塞确诊后给予低分子量肝素及华法林抗凝治疗后咯血明显好转；其中1例咯血量>300 ml，严密监测凝血功能的基础上给予低分子量肝素抗凝也获得较好的预后。纪春东等报道的15例以咯血为首发症状的急性肺栓塞患者中（咯血量未描述），除外咯血来源于其他肺部疾病，其中6例高危或中危伴有血流动力学障碍者给予尿激酶溶栓，后续给予低分子量肝素及华法林序贯治疗，余9例仅抗凝治疗，除1例死亡（原因未描述），余症状明显改善。由上可知急性肺栓塞引起的痰中带血及少量咯血均以抗凝治疗为主，但国内外对此关注较少，多以个案报道及小样本经验探索为主，尚缺乏国内外大样本及多中心诊疗依据。
2．慢性肺栓塞引起咯血的治疗：
由于慢性肺栓塞（包括CTEPH）患者需要终生抗凝治疗，而大量咯血或危及生命的咯血死亡率高，反复停用抗凝药物有加重慢性肺栓塞（包括CTEPH）的风险，因此慢性肺栓塞（包括CTEPH）合并咯血的治疗具有挑战性。咯血急性期需立即停止抗凝，同时监测凝血功能有无异常、使用血管收缩剂等，此外，慢性肺栓塞咯血主要与支气管动脉密切相关，BAE可能是主要的止血办法。国内李文涛等报道的7例慢性肺栓塞合并咯血患者，支气管动脉造影均发现支气管动脉-肺动脉瘘，行BAE后咯血消失。Reesink等报道的2例CTEPH合并大咯血患者行BAE后，1例咯血停止且病情稳定后成功行肺动脉内膜切除术，随访6年咯血未复发，另1例术后咯血未见明显好转，合并凝血功能异常，死于右心衰竭。Yang等进行了一项为期6年的前瞻性队列研究，纳入15例CTEPH合并咯血患者中10例行BAE止血（死亡1例），5例未行BAE（死亡3例），结果示BAE在治疗CTEPH患者的咯血中具有有效性和安全性。国外有学者认为CTEPH患者即使是轻微咯血（<30 ml）也是一种令人警示的症状，应立即评估病情，由于CTEPH患者均常规口服抗凝治疗，且目前尚不清楚哪些轻度咯血患者会发展为大量咯血，因此在这一群体中是否应该放宽BAE指征是值得思考的问题。
3．肺栓塞合并引起咯血的其他疾病的治疗：
国内有学者提出肺栓塞合并肺结核同时存在咯血时，明确系肺结核引起的咯血后均应立即给予抗结核治疗，待咯血症状好转后可启动小剂量低分子量肝素试探抗凝，之后再根据具体情况逐步过渡到常规抗凝。同理，对于支气管扩张合并肺栓塞伴咯血，亦需分析咯血是支气管扩张所致还是肺梗死所致。对此类患者是否给予止血治疗及具体何时启动抗凝治疗，目前暂无统一定论，需大样本研究提供进一步证据。Herodotou等报道1例支气管扩张、支气管动脉畸形合并肺栓塞伴大咯血，支气管动脉造影+BAE后咯血停止，3 d后启动抗凝治疗预后良好。因此通过BAE尽快控制大咯血，待咯血停止后启动抗凝治疗是肺栓塞合并支气管扩张伴咯血患者的重要治疗策略。白塞病并发肺栓塞主要原因是肺血管炎，主要的治疗方法为抗炎和免疫抑制，合并咯血时是否使用抗凝治疗目前尚存争议。有文献报道部分患者抗凝导致咯血加重，甚至死亡，建议仅在免疫抑制后使用抗凝。也有学者认为对于白塞病合并肺动脉瘤并发静脉血栓栓塞或肺动脉血栓形成时，大剂量糖皮质激素及环磷酰胺治疗后咯血可控制且病情改善，且这类患者发生致命咯血的风险增加，故不建议采用抗凝治疗。目前关于白塞病引起肺栓塞伴咯血的治疗可供参考的证据有限，根据当前文献报道认为启动抗凝治疗需严格把控指征。
综上所述，肺栓塞合并咯血者，咯血可能因急性肺栓塞或者慢性肺栓塞引起，少数情况可能与合并其他咯血相关疾病有关。急性肺栓塞引起的咯血多以痰中带血、少量咯血为主，可能与肺梗死密切相关，治疗上以抗凝为主。慢性肺栓塞（包括CTEPH）引起的咯血多与支气管动脉出血有关，肺动脉造影、支气管动脉造影可明确咯血来源，必要时行BAE治疗是挽救生命的重要决策。肺栓塞合并其他引起咯血的疾病，咯血量多少不一，咯血来源需多因素分析，大咯血可能与支气管动脉出血有关，多以病因治疗、止血治疗为主，何时启动抗凝治疗尚无统一定论。目前存在的肺栓塞合并咯血的报道多为小样本回顾性研究，尚缺乏一些有效的研究结论，需要更多大样本量、前瞻性研究，从而得出更有力的证据，以制定更加可行的具体的诊治策略。
引用: 邹雍维, 王晓慧, 陈虹. 肺栓塞合并咯血的诊治进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2019,42 (12): 924-927.
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